Pineapple express mengisahkan tentang dua orang aneh dan konyol yang kemudian saling bekerja sama untuk bisa menyelamatkan nyawa mereka. Diawali dengan tokoh bernama saul (james franco) yang merupakan seorang bandar ganja. Saul tinggal di sebuah apartemen kumuh dan juga kecil. Namun disanalah, dia sering kali melakukan transaksi ganja dengan para pelanggannya. Nama saul sebagai seorang pengedar ganja memang sudah terkenal luas. Salah satu pelanggan setianya adalah dale (seth rogen) dan selalu membeli ganja dari tangan saul. Dale sendiri bekerja sebagai seorang pengantar surat. Berbagai surat selalu dipercayakan orang-orang kepada dale. Namun selain itu, dale memiliki obsesi tersendiri dengan mendengarkan radio. Karena dia memiliki harapan suatu saat nanti bakalan bisa menjadi penyiar radio.