Your sister’s sister mengisahkan tentang seorang pria bernama jack (mark duplass), yang sedang mengalami masa-masa sulit setelah kematian saudara lelakinya setahun lalu. Jack pun menerima tawaran temannya, yang juga merupakan mantan kekasih saudaranya, iris (emily blunt), untuk tinggal di sebuah pondok terpencil milik ayahnya, agar ia dapat memperoleh semangatnya lagi.